药物发现：研究人员通过调整阵列形式的偶联反应来优化合成

注：Merck组使用偶联反应阵列来优化芳基卤化物（左）与胺（箭头所示）的微克级C-N偶联，得到芳胺。然后他们将过程扩展到克级。

  偶联反应通常用于制备复杂的小分子候选药物。但是，当起始材料仅以微量存在时，它们可能难以实施，如在天然产物合成和药物发现的早期阶段中经常出现的那样。寻找扩大合成的最佳条件也可能具有挑战性。

   现在，研究人员已经设计出一种方法，可以更容易地改变反应条件并优化放大：使用少量原料运行多个钯催化偶联反应的阵列。它由化学家Spencer D. Dreher和Tim Cernak，博士后Alexander Buitrago Santanilla和Erik L. Regalado以及默克研究实验室的同事开发。

该方法使得可以在纳摩尔级别上用少至20μg的起始材料运行Pd催化的C-N，C-O和C-C偶联反应阵列。默克研究人员使用不同的催化剂配体和基础试剂进行反应变化，并使用液相色谱/质谱分析产品。该技术使他们能够确定扩大规模的有效反应条件。

使这些偶联反应适用于高通量阵列并非易事。例如，通常用于偶联反应的低沸点溶剂不适合用于小体积阵列反应，因为它们蒸发太快。因此，默克研究人员在极性高沸点溶剂二甲基亚砜中进行反应，并使用富电子配体来保护Pd催化剂免受DMSO的影响。通常用于偶联反应的强碱也与极性溶剂不相容，因此研究人员使用可溶性有机“超强碱”来激活DMSO中的反应。超强碱使反应在室温下进行，提供温和的反应条件并最大限度地减少溶剂损失。

默克小组使用该方法优化复杂芳基卤与胺的微克级C-N偶联，得到芳胺，然后将反应按比例放大至克级。

“这篇论文是以一种新的方式进行化学合成和分析的一个令人瞩目的例子 - 字面上的数量级与以前不同，” 加州大学伯克利分校的JohnF. Hartwig评论说，他是金属专家催化偶联反应。“20年前，我从未想过可以对这些类型的分子进行C-N耦合，更不用说这项工作的纳米尺度。”

  渥太华大学过渡金属催化专家DerynE. Fogg补充说，这种方法“具有潜在的变革性，因为质量限制在多大程度上妨碍了从制药到学术界在许多环境中全面部署高通量实验” 。

文献编辑：http://cen.acs.org/articles/92/i47/Arrays-Aid-ScaleDrug-Candidate-Syntheses.html

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